师兄师姐们已经在 CNS 上发表文章，而我却还在做实验

① 对比型研究思路：

可以选取疾病样本和正常样本作比较，或者选取治疗前后的样本互相比较，寻找不同分组的特异性细胞群体，深入研究这些细胞群体在疾病微环境中状态与功能的改变，涉及到的生物学机制，以及对疾病发生、发展的贡献。例如此前发布在 Nature 杂志上的一篇文章《Altered human oligodendrocyte heterogeneity in multiple sclerosis》，便对 4 例多发性硬化患者死后脑组织与 5 例对照组进行了单细胞测序的检测。

图片来源：Nature

② 进展型研究思路：

疾病的进展是连续性的，对于其进展过程的探索，往往两个分组是不够的，可以在疾病的进展中设置不同的节点进行系列性的研究，能够更契合地去解释发病过程里时序性的变化。同时这种思路也适用于造模的研究，以及发育生物学中不同发育阶段样本的研究。如下图，在 2019 年 4 月发布在 Clinical Cancer Research 杂志上的一篇文章《Single-Cell Transcriptomics of Pancreatic Cancer Precursors Demonstrates Epithelial and Microenvironmental Heterogeneity as an Early Event in Neoplastic Progression》，运用单细胞测序检测了疾病发展的 3 个不同节点：2 例低等级胰腺导管内乳头状黏液瘤 VS 2 例高等级胰腺导管内乳头状黏液瘤 VS 2 例胰腺导管腺癌样本。

图片来源：Clinical Cancer Research

③ 富集型研究思路：

如果并不想要检测整个组织中所有的细胞类型，而只是对其中某一类、或某几类细胞类型感兴趣，就可以先进行分选操作，把目标细胞类型筛出来再去做单细胞测序，这样就能通过针对性的研究，特异性地探索所关注的细胞种类的变化。例如今年 1 月发表在 Cell 上的这篇研究，单细胞测序检测了 12 例肝细胞癌原发肿瘤 + 6 例肝细胞癌早期复发性肿瘤 vs 配对癌旁组织，分选出的 CD45 + 和 CD45- 细胞，按照 3:1 的比例混合进行测序。于 2021 年 1 月发表在 Cell 杂志上，文章标题为《Single-cell landscape of the ecosystem in early-relapse hepatocellular carcinoma》，影响因子高达 41.582。

图片来源：Cell

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